写意报告丨亘喜生物TruUCAR通用性CAR-T细胞平台的开发和进展
嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）是过去几年快速崛起的代表性细胞疗法。通过多年优化改良，CAR-T已在针对血液系统肿瘤的治疗方面取得了极好的效果。自2017年以来，共有8款CAR-T产品陆续上市，不过因其“个性化”的治疗特性，虽然疗效显著，但在临床应用上仍然限制重重，包括：生产制备时间冗长、疗法费用昂贵、多重治疗后的患者缺少高质量的自体T细胞、暂无即需即用型CAR-T产品获批，以及在实体瘤治疗领域有待突破等。
国内知名创新生物药企亘喜生物（以下简称“亘喜”），以打破上述行业现存瓶颈为己任，致力于通过务实的自主创新，打造开创性的平台和技术模块，不断为患者带来疗效显著、价格普惠的细胞疗法。目前，亘喜旗下的平台/技术模块包括以下几类：
1.FasTCAR是更高效的自体CAR-T平台，能实现次日完成生产，大大缩短患者等待时间，显著降低临床风险和经济负担。
2.TruUCAR是即用型同种异体（allogeneic） CAR-T平台，使用与患者HLA非配型的健康供者细胞来制备通用型CAR-T（UCAR-T），即需即用；
3.Dual CAR是一项技术模块，目前亘喜已成功将其与FasTCAR和TruUCAR平台相结合，打造了多款双靶点/向CAR-T疗法，强化了针对复发难治血液肿瘤的效果；
4.SMART CAR-T是针对实体瘤的技术模块，能很好地增强CAR-T细胞治疗实体瘤中的Anti-immune expression功能，也可以延长CAR-T在体内的持久性和扩增能力。
目前全球上市的所有CAR-T产品都是自体CAR-T疗法，研发“UCAR-T”被认为是进一步打破CAR-T局限性的一条重要技术路线。
亘喜在UCAR-T领域已经取得了相当的进展，并在设计层面有着自己的差异化优势。TruUCAR平台上已诞生了两款候选产品，并且正在由研究者发起的临床试验（IIT）中进行验证，包括针对T-细胞白血病（T-ALL）的GC027产品，靶向CD7；以及GC502，针对B-细胞白血病（B-ALL），靶向CD19与 CD7。
TruUCAR平台采用双特异CAR设计，一种CAR用于“防御”，保护CAR-T细胞不被患者体内的T及NK细胞排斥；而第二种CAR则用于“攻击”，靶向肿瘤抗原以清除肿瘤细胞。
异体CAR-T细胞若不进行改造，一般会被患者T细胞识别为外源物质，引发排斥反应。为减少宿主抗移植物排斥反应（HvG），亘喜生物对T细胞进行工程改造，以表达特异性靶向患者自身的T细胞和NK细胞（同种异体反应性杀伤细胞）的CAR，而不影响治疗期间其他免疫细胞群体的恢复。
基于该特性，亘喜的同种异体细胞疗法使得UCAR-T细胞在无需使用抗 CD52抗体联合治疗的情况下，也能在患者免疫系统中存活，从而避免使用其他免疫抑制药物可能给患者带来的一系列问题。
为降低同种异体T细胞引发的移植物抗宿主病（GvHD）风险，我们利用CRISPR / Cas9 系统对TCR alpha链恒定区（TRAC）编码位点进行了基因编辑，以消除TruUCAR细胞表面TCR复合物的表达。此外，为消除潜在的“fratricide”现象（CAR-T细胞间互相杀伤），我们利用CRISPR / Cas9敲除了CD7的表达，CD7 是在 pan T 和 NK细胞上广泛表达的蛋白分子。
● GC027
GC027是一款靶向CD7的治疗T-ALL的TruUCAR-T候选产品，是典型的在未来有望填补T-ALL治疗领域空白的创新疗法。当前，全球每年约有6.4万多名患者确诊ALL；成人ALL患者中，T-ALL占比达25%。目前国内及全球范围内针对该适应症的药物较少，尤其对于难治、复发患者，有非常迫切的临床未满足需求。
